پس از درگذشت شیخ مرتضی انصاری، شاگردان و بزرگان روحانیت شیعه، میرزای شیرازی را به عنوان مرجع تقلید شیعیان معرفی نمودند. یکی از بزرگ‌ترین قسمت‌های زندگانی وی، مبارزه با استعمار انگلیس و واگذاری تنباکو است. میرزای شیرازی با ارسال پیام برای ناصرالدین شاه قاجار، وی را از مفاسد امتیاز انحصار تنباکو، بر حذر نمود. ولی تذکرات ناصحانه وی تأثیری در شاه نداشت. سرانجام میرزای بزرگ برای نجات اسلام و مسلمانان و حفظ مملکت ایران از شر دشمنان، فتوای تاریخی خود را در تحریم تنباکو به شرح ذیل صادر نمود: «الیوم، استعمال تنباکو و توتون بأیّ نحو کان در حکم محاربه با امام زمان عج است.» مردم مسلمان پس از اطلاع از این فتوا، مغازه‌های توتون فروشی را بستند و تمام قلیان‌ها را جمع کردند. حکومت وقت با این حکم شرعی به مبارزه برخاست و سرانجام، همگام با نهضت عمومی مردم، ناصرالدین شاه به ناچار تسلیم شد و قرارداد امتیاز تنباکو را لغو کرد.