در اوایل سلطنت شاه اسماعیل اول و تشکیل سلسله صفوی، او توانست کردستان و شهرهای مقدس عراق را فتح کند و با تکیه بر تشیع اثنی عشری، به زودی جمع کثیری از مردم شیعه ساکن در سرزمین‌های عثمانی را به سوی خود جلب کند. این اقدام جسورانه شاه اسماعیل، اگرچه خطرات فراوانی را در پی داشت اما سبب تحکیم وحدت سیاسی ـ مذهبی ایران گردید و همین ویژگی از نظر سلاطین عثمانی به مراتب خطرناک‌تر از احیای ساختار نظامی ایران بود. هنگامی که سلطان سلیم اول، پادشاه نیرومند و مشهور عثمانی به سلطنت رسید، چهل هزار تن از شیعیان را به قتل رساند. او که خود را خلیفه مسلمانان می‌خواند، تصمیم به توسعه متصرفات خود گرفت و به قصد تصرف تبریز، پایتخت دولت نوبنیاد صفوی حرکت کرد و جنگ سختی میان او و سپاه شاه اسماعیل صفوی در منطقه چالدران در حوالی ماکو روی داد. در این جنگ بر اثر کثرت سپاه عثمانی و مجهز بودن به تفنگ و توپخانه، لشکر ایران عقب نشینی نمود و تعداد زیادی از دو طرف کشته شدند. شاه اسماعیل تا حدود همدان عقب نشست و سلطان سلیم تبریز را اشغال کرد ولی به زودی بر اثر مقاومت ملی مجبور شد تبریز و آذربایجان را تخلیه کند. پس از بازگشت سلطان سلیم، شاه اسماعیل دیگر باره به آذربایجان و تبریز رفت و به تعمیر خرابی‌های لشکریان عثمانی پرداخت. گویند پس از این واقعه، دیگر کسی شاه اسماعیل را خندان ندید.